Marco Ofelio Macrino, jefe de la Guardia Pretoriana del emperador. Organizó un complot contra él y así, Caracalla fue asesinado por un oficial del ejercito en Mesopotamia durante la campaña contra los partos, el 8 de abril del año 217, mientras viajaba de Edessa a Carrhae.

Habiendo Caracalla desmontado de su caballo para aliviarse, Iulius Martialis,a cuyo hermano según parece mandó ejecutar poco antes a pesar de sus ruegos y según otras versiones estaba disgustado porque le había solicitado un ascenso a centurión y no le fue concedido, se le acercó y le clavó su espada intentando huir a continuación sin conseguirlo y siendo el también asesinado por la guardia personal del emperador con una jabalina.

Inmediatamente Macrino fue aclamado por el ejército y nombrado emperador, siendo el primer hombre que gobernó el imperio sin alcanzar previamente el rango de Senador.

Gobernó con el nombre de César Marco Ofelio Severo Macrino Augusto.

Así murió Caracalla a los 29 años de edad, habiendo gobernado 6 años, 2 meses y 2 días, recibiendo sepultura sus cenizas en la tumba de los Antoninos después de que lograran introducirlas clandestinamente en Roma

Julia Domna se encontraba en Antioquía cuando recibió la noticia del asesinato de su hijo. Vistió luto a pesar de haberle odiado mientras vivía y pensó suicidarse por inanición pero, según nos narra Dio, era más por el agravio de tener que volver a la vida privada y el temor a perder su título de Augusta que por la muerte de Caracalla.

Por eso, cuando vió que no se hizo ningún cambio en su séquito real ni en su guardia pretoriana e incluso Macrinus le escribió una carta en términos amables, ella sin responderle, comenzó a intrigar con los soldados que tenía a su servicio y que aún le eran leales pues no les gustaba Macrino.

Esperaba ser la única gobernante, teniendo en cuenta su cultura oriental donde era menos extraño que una mujer alcanzara el poder, y seguir los pasos de sus admiradas reinas Semiramis y Nitocris.

Pero cuando Macrinus le hizo abandonar Antioquía y se enteró del odio que se sentía en Roma hacia Caracalla, perdió todas sus esperanzas.